le.cricket
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 |  Sujet: Alzheimer : l’inhibition d’une protéine clé inverse la perte de neurones et pourrait ralentir sa progression ! Par Valisoa Rasolofo & J. Paiano Dim 10 Mar - 22:10 | |
| Alzheimer : l’inhibition d’une protéine clé inverse la perte de neurones et pourrait ralentir sa progression !Des chercheurs ont identifié une protéine clé appelée « murine double minute 2 » (Mdm2) dont l’inhibition pourrait ralentir considérablement la progression d’Alzheimer. En ciblant la protéine avec le nutlin, un composé médicamenteux expérimental généralement utilisé contre le cancer, la perte excessive de synapses et d’épines dendritiques inhérente à la maladie a pu être freinée. Cela pourrait représenter une nouvelle voie thérapeutique potentiellement plus efficace que les stratégies classiques ciblant directement la protéine amyloïde.Bien qu’Alzheimer soit la maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde, son étiologie demeure encore aujourd’hui l’une des plus grandes énigmes de la neuroscience. En effet, plus de trois décennies de recherche ont suggéré qu’elle est principalement due à une accumulation de plaques amyloïdes au niveau des neurones (hypothèse de la cascade amyloïde). Cependant, les stratégies thérapeutiques ciblant directement ces protéines ne sont généralement pas suffisamment efficaces pour atténuer les symptômes de la maladie.En conséquence, l’hypothèse basée sur la protéine bêta-amyloïde est depuis peu remise en question. Des recherches ont par exemple suggéré l’implication de différents facteurs tels que le microbiote intestinal, les infections virales ou encore la présence de courts brins d’ARN toxiques. Des facteurs liés au mode de vie et à l’environnement, tels que l’alimentation et la pollution atmosphérique, ont également été suggérés. Cependant, les hypothèses proposées sont tellement hétérogènes qu’il n’existe encore aucun consensus sur les véritables mécanismes physiopathologiques de la maladie.Des chercheurs se sont alors demandé si l’étude de la signalisation en aval de l’accumulation de la protéine pourrait déboucher sur des stratégies thérapeutiques plus efficaces. « On se demande si le traitement anti-amyloïde est la solution ultime au traitement de la MA. Même si l’on pouvait tolérer le coût élevé, l’efficacité est discutable », explique dans un communiqué Mark Dell’Acqua, vice-président du département de pharmacologie de la faculté de médecine de l’Université du Colorado.Des études sur des modèles murins ont notamment montré qu’une forme soluble de la protéine bêta-amyloïde altère l’apprentissage et la mémoire en induisant un élagage excessif des synapses et des épines dendritiques au niveau de l’hippocampe (aboutissant in fine à la perte des neurones). Les épines dendritiques sont de petites excroissances au niveau des dendrites de certains neurones et jouant un rôle essentiel dans la transmission synaptique et la plasticité neuronale.Alors que ce processus d’élagage est naturellement enclenché dans notre cerveau peu de temps après la naissance, il est anormalement accéléré dans la maladie d’Alzheimer. « Les déficiences cognitives associées à la maladie d’Alzheimer sont en corrélation avec l’élagage des épines dendritiques et la perte des synapses excitatrices, en particulier dans l’hippocampe », explique Dell’Acqua. Dans le cadre d’une nouvelle étude publiée dans la revue eNeuro, Dell’Acqua et son équipe ont alors exploré les mécanismes de signalisation postsynaptiques (médiés par la protéine bêta-amyloïde) régissant ces pertes.Une protéine induisant une perte excessive de synapsesDans le cadre d’une expérience, les experts de la nouvelle étude ont identifié une cible transcriptionnelle appelée E3-ubiquitine ligase, ou Mdm2, impliquée dans l’élagage des épines dendritiques et des synapses. Afin d’en étudier le mécanisme, ils ont isolé des cellules neuronales provenant d’hippocampes de modèles murins d’Alzheimer. Ils ont constaté que la Mdm2 était anormalement activée en amont par le biais d’une voie de signalisation médiée par la protéine bêta-amyloïde et régulée par une protéine appelée AKAP150. Cette dernière est essentielle au maintien de la structure des synapses et s’active par le biais de flux d’ions calcium. « Lorsque cette protéine Mdm2 est activée de manière inappropriée, cela conduit à un élagage des synapses lorsque la bêta-amyloïde est présente », explique Dell’Acqua.[Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image] Schéma détaillant la voie de signalisation impliquant Mdm2 et médiée par la protéine bêta-amyloïde.  Tyler P. Martinez et al. Afin de confirmer ces observations, les chercheurs ont traité les neurones des rongeurs avec du nutlin, un médicament anticancéreux expérimental qui inhibe spécifiquement la Mdm2. Ils ont constaté que la molécule avait freiné avec succès l’élagage des épines dendritiques et des synapses induit par la bêta-amyloïde.Bien que ces résultats soient encore préliminaires, les experts estiment qu’ils pourraient découler sur une stratégie thérapeutique potentiellement plus efficace, par rapport à celles basées directement sur la protéine bêta-amyloïde. La prochaine étape consistera à réitérer in vivo les expériences afin de confirmer si le nutlin pourrait effectivement ralentir la progression de la maladie et atténuer les symptômes. Par ailleurs, le médicament fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour le cancer, ce qui pourra fournir de précieuses informations quant à son mode d’action et son innocuité.Source : [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] & eNeuro _________________ [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image]le.cricket vous salue bien ! | |
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